Ivermectina, Mebendazolo, Fenbendazolo e Oxfendazolo in oncologia integrata
Perché questi principi attivi (Ivermectina, Mebenzazolo, Fenbendazolo e Oxfendazolo) vengono usati in oncologia integrata?
Ivermectina, Mebendazolo, Fenbendazolo e Oxfendazolo sono principi attivi utilizzati come antielmintici per uso veterinario (IVM, MBZ, FBZ, OXF) ed uso umano (IVM, MBZ)[1-5].
Questi attivi sono classificati secondo il Biopharmaceutical Classification System (BCS) come farmaci di classe II, ovvero molecole scarsamente o totalmente insolubili in acqua, ma facilmente permeabili attraverso l’apparato gastro intestinale (la permeazione porta ad assorbimento sistemico)[6-9].
Negli ultimi anni sono entrati a fare parte delle “repurposed drug” ovvero farmaci noti e già sviluppati (spesso già approvati per un’indicazione), che vengono studiati e utilizzato per una nuova indicazione terapeutica diversa da quella originale. Questi attivi hanno un profilo chimico e farmacologico già noto con dati clinici disponibili su sicurezza, farmacocinetica e tossicità [10-11].
Nell’ultimo decennio, hanno infatti mostrato la capacità di inibire la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali in vitro [12-18], con diversi meccanismi di azione quali: blocco del funzionamento mitocondriale neoplastico (IVM) [13], induzione di autofagia[19] e apoptosi (IVM) [13], depolimerizzazione della tubulina, degradazione dei proteasomi, arresto del ciclo cellulare, promozione della differenziazione cellulare (MBZ, FBZ, OXF) [14-15] e agiscono sinergicamente con chemio[20-21], radio[22-24] ed immunoterapia[25-26].
Sono stati svolti e sono attualmente in corso diversi trial clinici per verificare l’efficacia di questi farmaci nel trattamento delle neoplasie in vivo[27-30]: in questi studi vengono utilizzati sia come monoterapia che associati alle terapie di prima linea (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia). Sono stati pubblicati anche pochi case report che descrivono l’efficacia in vivo su un numero esiguo di pazienti [31].
Importanza delle formulazioni galeniche
I risultati dei primi trial sono discordanti e la maggior parte di questi non evidenziano efficacia in vivo sulla maggior parte dei pazienti trattati. Tutti gli studi sopracitati utilizzano formulazioni farmaceutiche semplici nel trattamento dei pazienti: capsule o compresse che non utilizzano una tecnologia specifica per aumentare la biodisponibilità degli attivi che risulta essere molto bassa a causa della loro bassa solubilità in acqua.
Un trial clinico di II livello su MBZ evidenzia come, nonostante MBZ venga assunto in concomitanza con un liquido contenente l'esatta dose di grassi specifici per aumentare la dissoluzione e di conseguenza la biodisponibilità dell’attivo, non si riesca a raggiungere con costanza la concentrazione plasmatica target per garantire l’effetto di MBZ sulle cellule tumorali[27].
Gli studi su Ivermectina invece, evidenziano come l'assorbimento sia molto altalenante
e fortemente influenzato dalla natura del pasto concomitante all'assunzione della dose[11,32,33].
L'unico attivo che dimostra un assorbimento sufficiente e costante è l'Oxfendazolo[34-36].
I risultati dei primi trial e le caratteristiche chimico fisiche di queste sostanze certificano la necessità di allestire nuove forme farmaceutiche al fine di incrementare la biodisponibilità degli attivi.
Le nostre formulazioni galeniche
1. Ivermectina:
| Preparazione galenica | Dosaggio |
| Compresse divisibili a dissoluzione incrementata | 20-25-30 mg. |
| Capsule gastro-resistenti a rilascio prolungato | qualsiasi |
| Capsule SEDDS | 10-15-20-25-30 mg. |
| Spray nasale nanoparticellare | 10-20-30 ml. |
| Pagina di approfondimento: Certificazione - Spray nasale nanoparticellare |
Le compresse divisibili a dissoluzione incrementata portano una maggiore aliquota di principio attivo in soluzione nei liquidi gastrointestinali andando quindi a diminuire le variazioni di assorbimento inter-individuali e la stretta dipendenza dai pasti, garantendo l'efficacia terapeutica.
Le capsule gastro-resistenti a rilascio prolungato permettono di diminuire fortemente gli effetti collaterali dell'ivermectina nei pazienti che non sopportano le compresse.
Le capsule SEDDS (Self Emulsifying Drug Delivery System) garantiscono un assorbimento totale dell' ivermectina.
Lo spray nasale nanoparticellare: questa formulazione permette all'ivermectina di attraversare efficacemente la barriera ematoencefalica, cosa che non accade utilizzando formulazioni per via orale
2. Mebenzadolo:
| Formulazione galenica | Dosaggio |
| Compresse divisibili a dissoluzione incrementata | 200 mg. |
| Pagina di approfondimento: Certificazione - Mebendazolo |
Le nostre compresse divisibili a dissoluzione incrementata garantiscono una maggiore dissoluzione del principio attivo nei fluidi gastrointestinali e di conseguenza una migliore biodisponibilità sistemica rispetto a capsule contenenti principio attivo puro o prodotti commerciali.
3. Fenbendazolo (uso veterinario)
| Formulazione galenica | Dosaggio |
| Capsule a dissoluzione incrementata | 200 mg. |
| Pagina di approfondimento: Certificazione - Fenbendazolo |
Le nostre capsule a dissoluzione incrementata garantiscono una maggiore dissoluzione del principio attivo nei fluidi gastrointestinali e di conseguenza una migliore biodisponibilità sistemica rispetto a capsule contenenti principio attivo puro.
4. Oxfendazolo
| Formulazione galenica | Dosaggio |
| Compresse divisibili a dissoluzione incrementata | 400 mg. |
Produciamo Oxfendazolo, in compresse divisibili 400mg., seguendo le indicazioni riportate in questo trial clinico di I livello[36]. La formulazione riportata nell'articolo è stata migliorata per aumentare la dissoluzione dell'attivo nei fluidi gastrointestinali
Come utilizzare le formulazioni per ottenere lo steady-state di concentrazione ematica
- Ivermectina: tre assunzioni giornaliere, una ogni 8 ore.
- Mebendazolo: a causa dell'emivita molto breve e del diminuire dell'assorbimento aumentando il dosaggio in una singola assunzione del farmaco, è consigliato assumere una compressa ogni 4 ore.
- Fenbendazolo: anche il Fenbendazolo ha un'emivita molto breve, ma il metabolismo epatico lo converte in Oxfendazolo, anch'esso attivo e con emivita molto più lunga. Per raggiungere lo steady-state di concentrazione ematica dell'oxfendazolo è sufficiente una singola assunzione giornaliera, ma come per mebendazolo l'assorbimento percentuale di fenbendazolo cala aumentando il dosaggio in una singola assunzione.
- Oxfendazolo: come dimostrato dai trial clinici è sufficiente una singola somministrazione giornaliera per garantire lo steady-state ematico [36].
Dosaggi massimi approvati dagli enti regolatori (AIFA, EMA)
- Ivermectina: 0,2 mg. pro kg. al giorno
- Mebendazolo: fino a 1 gr. al giorno
Dosaggi massimi dimostrati sicuri dai trial clinici:
- Ivermectina: 1mg. pro kg. al giorno
- Mebendazolo: fino a 4 gr. al giorno
- Oxfendazolo: 15 mg. pro kg. al giorno
Interazioni farmacologiche
Profili di sicurezza
Come richiedere queste preparazioni
- Per ottenere queste preparazioni ed utilizzarle nelle terapie oncologiche integrate, è necessario una ricetta medica redatta secondo le indicazioni contenute nella Legge 94/98 (conosciuta come Legge di Bella).
Conclusioni
- Ivermectina e benzimidazolici sono molecole con ottime capacità di indurre l’arresto della crescita e la morte delle cellule tumorali, anche e specialmente in associazione con altri farmaci.
- Queste molecole hanno meccanismi d’azione abbastanza selettivi e non provocano effetti collaterali gravi se utilizzate con posologie e modalità corrette.
- La loro bassa biodisponibilità fa si che sia necessario l’utilizzo di preparazioni farmaceutiche specifiche per raggiungere un effetto terapeutico quantificabile e costante.
SECURITY DISCLAIMER:
Questi principi attivi sono oggetto di studio in oncologia integrata per i loro possibili meccanismi d’azione antitumorali e per il profilo farmacologico già noto. L’impiego deve sempre avvenire su prescrizione medica e con preparazioni adeguate, nel rispetto delle normative vigenti.